袁耀宗  杨云生  吴开春

2012年3月，《中华消化杂志》邀请了国内消化领域的部分专家共聚上海，探讨了上消化道出血诊疗中的热点问题、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI)的药理物性及最佳治疗方案，现将主要内容报道如下：

一、关于2012年《溃疡出血患者处理指南》的讨论

2012年2月7日，美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）颁布了《溃疡出血患者处理指南》(以下简称《指南》)，该《指南》就一些临床实际问题进行了论述，提供了递进式(step-wise)的推荐意见，具有较高的临床指导价值。《指南》要点如下。

1.初始评估与危险分层：①输血目标应使患者Hb≥70 g/L，对于临床证据显示血管内容量不足或有共存疾病(如冠状动脉性心脏病）的患者，其Hb的目标值应更高（有条件者推荐）。②应根据临床表现立即评估血流动力学状态，并按需启用复苏措施(强烈推荐）。③以下患者可考虑直接从急诊室出院：尿素氮<6.5 mmol/L、Hb男性≥130 g/L(女性≥120 g/L)、收缩压≥110 mm Hg(l mm Hg=0.133 kPa）、脉率<100次/min,无黑便、晕厥、心力衰竭和肝病等表现或共存疾病，这些患者需要干预治疗的可能性<1%(有条件推荐）。

2.内镜检查前药物治疗：①内镜检查前30 min可考虑静脉输注红霉素250 mg,以提高诊断率，减少内镜复查.但红霉素并不能改善临床转归（有条件推荐）。②内镜检查前静脉使用PPI(如静脉推注80 mg后进行8 mg/h输注）可降低内镜检查时高危患者出血征象和接受内镜治疗患者的比例，但不能改善临床转归，如进一步出血、外科手术或死亡（有条件推荐)

3.洗胃：上消化道出血（upper gastrointestinal bieeding，UGIB)患者不需要为了诊断、预后判断、显示病灶或治疗的目的而经鼻胃管或口进行洗胃（有条件推荐）。

4.临床检查：有较高危临床特征（如住院期间有心动过速、低血压、血性呕吐物或血性鼻胃吸出物）的患者，在入院12 h内接受内镜检查，有可能改善临床转归（有条件推荐）。

5.内镜治疗.①溃疡基底清洁或有扁平黑斑的患者不必接受内镜治疗（强烈推荐）。②有喷射性出血、活动性渗血以及可见裸露血管者应接受内镜治疗（强烈推荐）。③不应单独使用肾上腺素注射治疗。如果使用，应与另一种止血疗法联用（强烈推荐）④建议用双极电凝或热探头进行热凝固疗法或注射组织硬化剂（如无水乙醇）止血。上述止血方法可减少进一步出血、对手术的需求以及降低病死率(强烈推荐）。

6.内镜检查后的药物治疗：①有活动性出血、裸露血管或黏附血凝块的患者在内镜下治疗成功后，应给予静脉 PPI治疗，建议首剂大剂量静脉推注80 mg后，8 mg/h连续输注72 h(强烈推荐）。②有扁平黑斑或清洁基底的溃疡患者可接受标准PPI疗法，如每日1次口服PPI(强烈推荐）。

7.复查内镜：①内镜止血24 h内不推荐常规行内镜复查（有条件推荐）。②如果在行2次内镜治疗后患者发生再出血，建议使用手术或介入治疗（有条件推荐）。③应对有复发性出血临床证据的患者进行再次内镜检查，并应对有较高出血危险的病灶进行内镜止血治疗（强烈推荐）。

8.住院治疗：内镜检查显示溃疡呈清洁基底者，若血流动力学稳定、Hb水平稳定，无其他医学问题，且家中有其他成年人照顾，可考虑出院并进普通膳食（强烈推荐）

9.溃疡再出血的长期预防：①Hp相关的出血性溃疡患者应接受根除治疗。在证实根除后，不需要抗酸维持治疗，除非患者还需要非甾体类抗炎药（non- steroid anti-inflammatory drugs ， N&AID)或抗血栓药治疗(强烈推荐②有NSAID相关性溃疡出血的患者，应接受认真评估以确定是否需要继续使用NSAID。如果可能，应尽量避免再次使用NSAID。对于必须再次使用NSAID 者，建议使用最小有效剂量的选择性环氧合酶-2抑制剂并加每H 1次PPK(强烈推荐)③对小剂量阿司匹林相关性溃疡出血的患者，应评估使用阿司匹林的必要性。如果是二级预防（即有明确的心血管疾病），大多数患者应在出血停止后尽快恢复使用阿司匹林，最好是1-3 d内，最长不超过7d。同时应给予长期的每日PPI治疗。

二、国内外指南与共识对UGIB临床诊疗的启示

1.内镜检查前处理：内镜检查前予PPI治疗可降低出血病灶的级别，减少需内镜干预患者的比例。内镜检查前使用大剂量PPI还可缩短住院时间，符合成本效益原则。无法进行24 h内的急诊内镜检查时，应给予非静脉曲张性上消化道出血（non-variceal upper gastrointestinal bleeding,NVUGIB)患者 PPI 治疗。

2.内镜检查后的药物治疗：内镜止血是治疗UGIB 的首选，药物治疗对进一步提高内镜治疗的疗效，降低再出血风险，减少输血量，避免无谓的干预措施和降低病死率，改善患者的预后具有重要意义。

目前用于治疗NVUGIB的药物包括PPI、H₂受体拮抗剂、生长抑素及其类似物等。急性溃疡出血患者不推荐使用H₂受体拮抗剂、生长抑素及其类似物急性非静脉曲张性上消化道出血（acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB)患者不推荐将止血药物作为治疗的一线药物。对于溃疡出血后具有高危再出血风险的患者，其PPI推荐剂量为首剂80 mg,随后8 mg/h维持静脉滴注72h,低危患者给予大剂量PPI口服，如大剂量PPI治疗72 h后发生再出血，可采用大剂量持续治疗。目前PH大剂量使用的循证证据主要为国外人群，是否适用于国内患者，还需要临床进一步证实。

另外，长期行NSAID治疗或伴有NSAID相关髙危因素的患者需评估其胃肠道和心血管风险。选择性环氧合酶-2抑制剂和NSAID联合PPI是目前最好的上消化道保护措施。

三、的临床疗效和安全性评价

1.PPI的临床疗效评价：常用的PPI针剂有泮托拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等。与安慰剂相比，内镜检查前给予奥美拉唑（80mg+8mg/h)持续72h,30后观察发现，可有效减少活动性溃疡出血患者的比例(14.7%比6.4%,P=0.010),并缩短住院时间（P=0.005)和促进溃疡愈合（P=0.001),成本效果比更低。埃索美拉唑的临床研究也得到了相似的结果，与安慰剂相比，埃索美拉唑(80mg+8mg/h)治疗71.5h，可有效减少患者再出血发生率（5.9%比10.3%)，明显降低消化性溃疡出血患者的病死率，不良反应发生率较低（41.9%比39.%）。兰索拉唑大剂量应用于上消化道出血的报道较少。

泮托拉唑是美国FDA第一个被批准的注射用PPI，泮托拉唑80mg静脉推注后继以连续输注的给药方案可维持全天84%的时间胃内pH>6。与安慰剂相比，泮托拉唑(80mg+8nxg/h)治疗3d,有效减少再出血发生率(19.8%比7.8%,P=0.010)、输血需求（2例比1例，P=0.003)和住院时间（7.7d比5.6d，P<0.01)。与雷尼替丁相比，泮托拉唑(80mg+8mg/h)治疗3d,可减少动脉喷射性溃疡出血的发生率(33.9%比13.9%,P=0.010)和胃溃疡出血的发生率（14.3%比S.7%,P=0.006)。泮托拉唑在预防再出血(5%比17%,P=0.046)和内镜痕快速消失方面优于生长抑素。大量研究表明，泮托拉唑大剂量(80mg+8mg/h)可显著改善患者预后。

2.PPI的安全性评价：药物的安全性是值得关注的另一重要问题。近年来，PPI与氣吡格雷之间的药物相互作用受到广泛关注。体外实验提示，PPI增加血小板的聚集力，有可能增加口服氣吡格雷患者的心脏病风险，但临床研究结果并不一致，所以PPI增加心脏病风险的作用至今尚无定论，但在临床应用中应予以关注，尽量避免可能发生的潜在风险。泮托拉唑具有独特的代谢途径，较少抑制细胞色素氧化酶P4502C19,可避免药物间的相互作用,与奥美拉唑及其他PPI相比,理论上泮托拉唑发生药物相互作用的概率较小，对其适用人群可能更安全。

与会讨论专家(按姓氏汉语拼音排序)白文元，陈旻湖，房静远，郭晓钟，韩英，郝建宇，侯晓华，李延青，林三仁，钱家鸣，任建林，王崇文，王吉耀，王小众，游苏宁，邹多武。

参考文献

[1]LaineL，JensenDM. Management of patients with ulcer bleeding. Am J Gastroenterol,2012,　107；345-361,

[2] Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ，et al. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med,2010,152.　101-113.

[3]陈旻湖.亚太地区非静脉曲张性上消化道出血专家共识意见解读（一）：背录、意义和方法.中华消化杂志，2012,32:11­12.

[4] Sung JJ, Chan FK, Chen M, et al. Asia-Pacific Working Group consensus on non-variceal upper gastrointestinal Weeding. Gut,2011,60:1170-1177.

[5] Zargar SA,Javid G， Khan BA,et ah Pantoprazole infusion as adjuvant therapy to endoscopic treatment in patients with peptic ulcer bleeding； prospective randomized controlled trial. J Gastroenterol Hepatol,2006,21:716-721.

[6] Wee E. Management of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. J Postgrad Med,2011,57：161-167.

[7]《中华内科杂志》编委会，《中华消化杂志》编委会，《中华消化内镜杂志》编委会.急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南（2009,杭州）中华消化杂志，2009,29:682-686.

[8]中国医师协会急诊医师分会.急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识[修订稿].中国急救医学，2011,31:1-8.

[9] Barkun A, Bardou M» Marshall JK，et al. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med»2003,139；843-857.

[10]Palmer K, Naim M. Management of acute gastrointestinal blood loss： summary of SIGN guidelines. BMJ,2008,337； al832.

[11]Laine L. Rolling review :upper gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther,1993,7:207　-232.

[12]Barkun A, Fallone CA, Chibs N, et aL A Canadian clinical practice algorithm for the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Can J Gastroenterol,2004,18: 605-609.

[13]李兆申，湛先保.急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(草案）中华内科杂志，2005,44:73-76.

[14] Sreedharan A, Martin J, Leontiadis GI. Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev,2010,7. CD005415.

[15]Rostom A，Moayyedi P，Hunt R，et aL Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection： benefits versus risks. Aliment Pharmacol Ther,2009,29.481-496.

[16]Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of a cycio-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk： a double-blind, randomised trial. Lancet,2007,369：1621-1626.

[17]Lau JY, Leung WK, Wu JC, et al. Omeprazole before endoscopy in patients with gastrointestinal bleeding. N Engl J Med,2007,356:1631-1640.

[18] Lee KK, You JH, Wong IC« et al. Cost-effectiveness analysis of high-dose omeprazole infusion as adjuvant therapy to endoscopic treatment of bleeding peptic ulcer. Gastrointest Endosci 2003,57：160-164.

[19] Sung JJ, Barkun A, Kuipers EJ, et al. Intravenous esoraeprazole for prevention of recurrent peptic ulcer bleeding： a randomized trial. Ann Intern Med,2009，150；455-464.

[20] Kuipers EJ, SungJJ, Barkun A,et al. Safety and tolerability of high-dose intravenous esomeprazole for prevention of peptic ulcer rebleeding. Adv Ther,2011,28-150-159.

[21]柏愚,李兆申.泮托拉唑在治疗非静脉曲张性上消化道出血中的应用进展.中华消化内镜杂志，2009,26:388-392.

[22]van Rensburg C, Barkun AN, Racz I, et al. Clinical trial： Intravenous pantoprazole vs. ranitidine for the prevention of peptic ulcer rebleeding ； a multicentre , multinational, randomized trial. Aliment Pharmacol Ther,2009,29, 497­507.

[23] JuurtinkDN, Gomes T, Ko DT, et al A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ，2009,180:713-718,

[24]AngioliHo DJ, Gibson CM, Cheng S, et al. Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects； randomized, placebo-controlled, crossover comparison studies. Clin Pharmacol Ther,2011:89；65-74.

[25]U. S. Food and Drug Administration. FDA reminder to avoid concomitant use of Plavix(dopidogrei) and omeprazole [EB/ OL].(2010-10-27)[2032-05-03], http；//www. fda. gov/ Drugs/DrugSafety/ucm231161. htm.

[26] European Medicines Agency. Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors [EB/OL],(2010-03-17)[2012-05-0H33]. http://www, emea. europa. eu/docs/en _ GB/ document _ library/Public _ statement/2010/03/WC500076-346. pdf.